Investigador Principal: ANTONIO RODRÍGUEZ

CALCINEURINA COMO DIANA TERAPÉUTICA

La fosfatasa celular Calcineurina (CN) se ha implicado en numerosos programas de activación y desarrollo en eucariotas, como la activación linfocitaria, la morfogénesis de válvulas cardíacas, la angiogénesis y el desarrollo de los tejidos nervioso y muscular.

 

Figura 1. Estructura cristalográfica de la Calcineurina humana. La fosfatasa celular Calcineurina se caracteriza por su estructura heterodimérica en forma de ‘L' que está formada por una subunidad catalítica, CnA, y una subunidad reguladora, CnB (en color naranja). CnA posee un dominio fosfatasa (en color amarillo) y una región reguladora, ambas unidas por una región ‘linker' (en color gris). En la región reguladora se diferencian varios dominios, de los cuales se han podido cristalizar el dominio de unión a CnB (en color violeta) y el dominio autoinhibidor (en color rojo).

 

La importancia de CN se puso de manifiesto por ser la diana de las drogas inmunosupresoras Ciclosporina A (CsA) y FK506. Estos agentes químicos ejercen su efecto al inhibir la desfosforilación por parte de CN de una familia de factores de transcripción, NFAT, responsable de la activación de los linfocitos T durante la respuesta inmune. Nuestra investigación está centrada tanto en la identificación de las secuencias de CN implicadas en la interacción con NFAT, así como del papel desempeñado por CN en diferentes procesos biológicos.

 

Figura 2. Ruta de señalización Calcineurina-NFAT. El aumento de los niveles de calcio intracelular permiten la unión de Calmdolina (CaM) a Calcineurina (CN), aumentando su actividad fosfatasa. Como consecuencia, NFAT (Nuclear Factor of Activated T-cells) se desfosforila y transloca al núcleo. Una vez en el núcleo, este factor de transcripción se une a secuencias específicas localizadas en los promotores de numeroso genes, aumentando sus niveles de transcripción.

 

LA TERAPIA GÉNICA COMO ALTERNATIVA PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES INFLAMATORIAS

La administración de citoquinas anti-inflamatorias es una estrategia terapéutica habitual común para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas. Sin embargo, estos tratamientos tienen varias limitaciones - tales como el gasto económico, la necesidad de repetidas inyecciones y efectos secundarios no deseados - que se podrían superar mediante terapia génica. La terapia génica es un método eficiente para la expresión de moléculas terapéuticas en las células y tejidos diana. El desarrollo de estrategias basadas en terapia génica para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas es un desafío ya que requiere la producción de las moléculas anti-inflamatorias en los tejidos enfermos sólo cuando son necesarios. En nuestro grupo de investigación hemos generado varios sistemas de expresión lentiviral que se inducen durante la inflamación aguda. Para este proyecto se expresarán moléculas anti-inflamatorias en estos sistemas de expresión inducible tanto en cultivos celulares como en modelos animales. Estos resultados pueden ayudar en el diseño de nuevas estrategias para el tratamiento local de enfermedades inflamatorias crónicas como las enfermedades cardiovasculares, cáncer y enfermedades autoinmunes que incluye las enfermedades neurodegenerativas (figura 3)

 

Figura 3. Dibujo esquemático que muestra los objetivos del laboratorio. Se utilizarán sistemas lentivirales (LV) inducibles por inflamación que expresan citoquinas anti-inflamatorias en modelos animales de Alzheimer y cáncer.